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    豬水腫病發病機理研究進展

    時間:2009-05-20    點擊: 次    來源:陽光畜牧網    作者:佚名 - 小 + 大

    3 SLT-IIe發揮毒性作用

    3.1 SLT-IIe的發現

    Timoney F(1950)將發生水腫病的腸道內容物離心后的上清靜脈注射仔豬,可復制出水腫病,因而證實了水腫病不是由細菌直接引起的,而是其產生的一種毒性物質引起的,這種毒性物質存在于患病豬的腸道中。仔豬靜脈注射致ED的大腸埃希菌抽提物后,24 h~48 h就出現了水腫病的臨床癥狀,口服感染后約1周才出現臨床癥狀,這表明致ED大腸埃希菌在消化道內產生了一種毒素。毒素作用的擴散依賴于宿主的吸收,因此認為仔豬水腫病是一種腸毒血癥。Erskine R G等(1957)將體外培養的致ED大腸埃希菌反復凍融,從中抽提出一種物質,靜脈注射健康仔豬,可引起與ED完全一樣的癥狀和損傷,這個試驗也證明了毒素是水腫病的主要致病因子[2,10]。

    Konowalchuk J等(1977)首先發現某些大腸埃希菌產生一種能引起Vero細胞病變的毒素,并稱之為VT毒素(Verocell toxin),因為這種毒素與志賀痢疾桿菌細胞毒素的生物學活性和作用方式極為相似,故稱之為類志賀樣毒素(Shiga-like toxin, SLT)。其與志賀樣毒素Ⅰ型(SLT-Ⅰ)和志賀樣毒素II型(SLT-Ⅱ)的特異性方面,SLT-Ⅰ和SLT-Ⅱ對Vero細胞和HeLa細胞都具有毒性,而水腫病毒素對Vero細胞的毒性明顯高于對HeLa細胞的毒性。并且水腫病毒素比SLT-Ⅰ或SLT-Ⅱ更不耐熱,不能被抗SLT-Ⅰ的血清中和,但抗SLT-Ⅱ的血清卻能中和該毒素。因此,水腫病毒素被命名為類志賀樣毒素Ⅱ型變異體(Shigalike toxin Ⅱ variant, SLT-Ⅱv),現稱為SLT-Ⅱe,也稱為VT2e、Stx2e。斷奶仔豬腹瀉和ED常發生于同一豬群,并且病原菌的毒力因子也有相似之處,Chen X等[16]研究表明,產SLT-Ⅱe的大腸埃希菌主要與ED有關,而致斷奶仔豬腹瀉大腸埃希菌只有25%是SLT-Ⅱe陽性。

    Macleod等(1991)建立了一種毒素純化的最佳方案,用此方案可制備出無內毒素的SLT-Ⅱe均質的制備物,并證實了SLT-Ⅱe毒素是由2個分子質量不同的亞單位組成,對Vero細胞具有毒性,對兔腸有微弱毒性,可致死小鼠,能完全復制出仔豬水腫病。SLT-Ⅱe的半數致死量LD是3 ng/kg豬體重。

    3.2 SLT-Ⅱe的作用機制

    SLT-Ⅱe是致仔豬產生水腫病的主要毒力因子,由1個分子質量為33 ku的A亞基和5個分子質量為7.6 ku的B亞基共同組成的聚合體。其中A亞基是水腫病毒素的主要毒力亞單位,為毒素的酶活性部位,具有細胞毒性作用。B亞基不具毒性,而具有免疫原性,是水腫病毒素保護性抗原的所在處[17]。A亞基的細胞毒性作用主要是通過A鏈的RNA-N糖苷酶活性切斷28 S rRNA 5′端4 324位腺嘌呤的N糖苷鍵,腺嘌呤殘基因此脫落,使延伸因子EF-1的氨基?;痶RNA不能與60 S核糖體亞基結合,從而阻斷了細胞內蛋白質的合成,造成代謝功能紊亂,導致細胞死亡。

    A亞單位具有很高的保守性[18],包括A1和A2兩個亞基,其中A1亞基是SLT-Ⅱe分子的接觸反應中心,其N端存在毒素的信號肽序列,C端存在一個參與毒素分子跨內質網膜運輸的跨膜區[19]。Hovde C J等(1988)通過X射線衍射技術對SLT-ⅡeA的立體結構進行觀察,推測第167位的Glu及170位的Arg對維持其構象有重要作用。Gordon V M等(1992)利用點突變技術對SLTⅡeA的基因進行修飾,發現若將第167位的Glu突變為Asp,其毒力將下降104倍,酶促活性下降400倍;若將第170位的Arg突變為Lys,其毒力將下降10倍,酶促活性下降5倍;若將第167位及170位的Lys同時突變掉,其毒力將下降106倍,酶促活性下降1 500倍。

    通過定點突變表明對Vero細胞受體發揮作用的氨基酸位于SLT-ⅡeB處。其不具有酶活性作用,但具有免疫原性,是水腫病毒素保護性抗原的所在處。SLT-ⅡeB能與腸上皮細胞的特異性受體結合,使SLT-ⅡeA通過“脂流”進入細胞內,從而A亞基可能發揮毒性作用。受體的化學本質已經明確。SLT-Ⅱe優先結合真核細胞的球丁糖基神經酰胺(Globotetraosylceramide,Gb4)和半乳糖紅細胞糖苷酶(Galactosylgloboside,Gb5),而與球丙糖基神經酰胺(Globotriosylceramid,Gb3)親和力較低,但志賀樣毒素ShT,SLT-Ⅰ和SLT-Ⅱ僅結合Gb3。Gb3受體存在于Vero細胞,Hela細胞和仔豬腸上皮細胞上,Gb4主要存在于豬小腸上皮細胞及Vero細胞上,Gb5只發現于Vero細胞,這一點也就解釋了為什么SLT-Ⅱe對Vero細胞有較強的毒性作用,而對Hela細胞的毒性較弱的現象,以及這種識別的差異可能與它們的B亞基的氨基酸序列有關[20]。豬紅細胞富集有Gb4受體,SLT-Ⅱe在血液中的數量和比例,決定了上皮細胞結合SLT-Ⅱe的能力。體外試驗表明,大多數SLT-Ⅱe局部活躍于豬全血樣品的紅細胞片段中,而在血漿中很少或不能檢測到Vero細胞毒性;體內試驗也表明,當靜脈注射仔豬時,SLT-Ⅱe明顯結合于紅細胞,這可能是毒素轉移到敏感組織的一種方式[21]。

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